Rhéologie des épaississents dans les produits pharmaceutiques

Problématique / Besoin :

Les ingrédients augmentant la viscosité, tels que la gomme xanthane, sont largement utilisés dans les produits complexes comme les produits pharmaceutiques, les crèmes, produits de santé, ingrédients alimentaires et compléments alimentaires. Leur utilisation est réglementée par des normes telles que la pharmacopée. Bien que les applications de ces ingrédients soient variées, des données rhéologiques absolues et fiables sont toujours requises pour la production et la gestion de la qualité de tels produits. 

Méthode utilisée / Réponse apportée :

Méthodes conventionnelles

Les mesures effectuées au moyen d'un système de mesure relatif tel qu'une tige peuvent seulement donner des valeurs de viscosité relatives en raison de la grandeur indéfinie de l'entrefer et donc d'un champ de cisaillement indéfini. De tels résultats ne sont comparables qu'en utilisant le même système de mesure à la même hauteur de mesure et de température constante et donnent donc seulement des informations sur les valeurs de viscosité relatives. Habituellement, les mesures sont effectuées à une même vitesse de rotation constante ou à un même gradient de cisaillement et la viscosité est analysée après un certain délai. Ces mesures sont appelées mesures point par point. Cependant, pour une mesure point par point, la même viscosité peut être obtenue en recourant à une géométrie absolue et en choisissant le gradient de cisaillement. 

Avantages liés à l'utilisation d'un rhéomètre moderne et de géométries absolues en rotation

Associés à des systèmes de mesure absolus tels que des cylindres concentriques, les rhéomètres modernes mesurent la viscosité avec un entrefer défini, fournissant ainsi des valeurs de viscosité absolue. Des mesure point par point à gradient de cisaillement constant sont également possibles avec des systèmes de mesure absolus, mais elles ne représentent qu'une seule condition de cisaillement.

Au-delà des courbes de cisaillement et de viscosité constantes

Il est possible d'obtenir plus d'informations à partir des courbes de viscosité et des courbes d'écoulement donnant des renseignements essentiels pour la production et la gestion de la qualité. Une courbe de viscosité est obtenue en augmentant le gradient de cisaillement progressivement. Elle fournit des renseignements essentiels sur le comportement d'écoulement. Des courbes de viscosité illustrent le comportement d'écoulement newtonnien et de fluidification par cisaillement sur une large plage de cisaillement, par cisaillement, en simulant le comportement dans différents cas de figure. Par exemple, des petits gradients de cisaillement simulent un comportement d'échantillon au repos tandis que des gradients de cisaillement élevés simulent le comportement d'un échantillon durant l'application, comme le pompage, le mélange ou la pulvérisation. 

Détermination du seuil d'écoulement par la courbe d'écoulement

Si l'expérience est effectuée à une vitesse donnée unique, l'utilisateur n'est pas en mesure de déterminer si l'échantillon présente ou non un seuil d'écoulement. Le seuil d'écoulement d'un échantillon peut être déterminé via une courbe d'écoulement habituellement générée en augmentant progressivement la contrainte de cisaillement. 

Le seuil d'écoulement correspond au momen tù la force externe est plus grande que la force structurelle interne; de ce fait, l'échantillon commence à couler. La connaissance du seuil d'écoulement est cruciale pour les processus de fabrication tels que le pompage ou le remplissage et ainsi pour le conditionnement et le dosage. Lorsque la courbe affiche une légère inclinaison, cela révèle la partie élastique de la déformation de l'échantillon. Cela signifie que la structure interne de l'échantillon est sous contrainte, mais l'échantillon ne coule pas. Si la pression continue d'augmenter, l'inclinaison de la courbe s'accentue soudainement, indiquant que l'échantillon commence à couler. Le point d'inflexion de la courbe d'écoulement peut être utilisé pour déterminer le seuil d'écoulement d'un échantillon de gomme xanthane. 

Simulation de l'application / du processus 3-ITT en rotation

En plus des informations tirées des courbes de viscosité et d'écoulement, il est également important de connaitre le comportement des produits pendant et après le traitement. En effet, généralement le traitement ne consiste pas en une contrainte de cisaillement seulement constante ou seulement croissante. Lors d'un traitement moderne, un produit peut être soumis à plusieurs changements soudains entrainant des modifications rapides de structure. Les modifications structurelles sont provoquées par des sollicitations mécaniques et peuvent être empêchées ou même résorbées. La restructuration dans le temps est décrite par le terme thixotropie. Pour de nombreux produits, la propriété thixotropique est utilisée comme un paramètre de processus durant la production, ou comme facteur de qualité pour les applications pour les utilisateurs finals. La prévention de la sédimentation ou de la séparation due à une régénération structurelle rapide est un bon exemple de facteur de qualité reposant sur l'esthétique. Les exemples basés sur les fonctions sont un fléchissement, une épaisseur de couche insuffisante ou une ligne de production sale provoquée par un flux incontrôlé au niveau de la buse du dispositif d'alimentation des lots. Tous ces incidents peuvent être étudiés au moyen d'un test de thixotropie en 3 phases (3-ITT). Le test 3-ITT peut être effectué en rotation, oscillation ou en combinant les deux. 

Le test comprend les trois phases suivantes : 

• Phase de repos avec une charge de cisaillement / pression constante très faible constante (étape de référence)
• Phase de simulation de l'application avec une charge de cisaillement élevée constante (phase de cisaillement)
• Phase de restructuration avec les mêmes paramètres de test tels que ceux de la phase de repos (phase de récupération)

Lors d'un tets rotationnel, toutes les phases ont un gradient de cisaillement constant. Les phases de référence et de récupération doivent avoir les mêmes préréglages et se faire avec un gradient de cisaillement inférieur au seuil d'écoulement. Les préréglages de mesure doivent être petits de manière à ne pas détruire la structure interne de l'échantillon durant la phase de référenced ou à ne pas empêcher la restructuration. La deuxième phase simule une application du produit telle que le pompage, le remplissage ou de pulvérisation. Le gradient de cisaillement doit être réglé aussi proche que possible de celui en vigueur lors de l'application. Etant donné que des gradients de cisaillement élevés peuvent entrainer des forces centrifuges susceptibles de vider l'entrefer de mesure, l'utilisateur doit prendre en considération la géométrie et le temps de mesure appropriés. 

L'échantillon de xanthane présente une viscosité constante de 150 Pas pendant la phase de référence. Durant la simulation de l'application, à la deuxième phase, le cisaillement réduit la viscosité de 0,05 Pas. Comme la troisième phase permet de mesurer la restructuration de l'échantillon, cette phase est capitale pour l'analyse. L'utilisateur peut évaluer les résultats de la viscosité en termes de temps total de récupération (thixotropie) et comparer les résultats avec le niveau original déterminé à la phase de référence. En particulier pour le contrôle de la qualité où les résultats doivent être obtenus dans des délais courts, l'utilisateur peut analyser le temps de thixotropie relatif qui correspond au temps nécessaire pour atteindre un certain pourcentage de régénération, par ex. 75% de la valeur de la phase de référence. Dans notre cas, une restructuration de 75% de l'échantillon de xanthane est atteinte au bout de 14,882 s à la phase trois, au bout de 225 s du temps de mesure total. 

Avantages liés à l'utilisation d'un rhéomètre moderne et de géométries absolues en oscillation

La réalisation de test en oscillation sous de faibles pressions permet à l'utilisateur de mesurer toute sorte d'échantillons viscoélastiques, des liquides visqueux aux solides rigides en passant par les gels. La rotation, par contre, permet seulement de mesurer des échantillons assimilables à des liquides. Cet élargissement de la variété des échantillons vient de l'avantage de mesurer en oscillations et non en rotation. Lors des test oscillatoires, le système de mesure se déplace d'avant en arrière à une fréquence et une amplitude constantes. La déformation définie et la contrainte de cisaillement mesurée sont utilisées pour calculer le module de conservation G' et le module de perte G". Le module de conservation G' est une valeur de l'énergie de déformation conservée dans le système et caractérise la partie élastique de l'échantillon. Cette valeur renseigne sur la propriété de déformation réversible. Le module G" représente l'énergie de déformation et décrit donc le caractère visqueux de l'échantillon, et renseigne sur la caractère de déformation irréversible. Le rapport entre la partie visqueuse et la partie élastique est appelé le facteur de perte ou d'amortissement tan. Ces trois paramètres apparaissent le plus fréquemment sur les diagrammes des tests oscillatoires. Les tests oscillatoires habituellement utilisés sont des tests de balayage d'amplitude, de balayage en fréquence et des tests en fonction du temps ou de la température. 

Balayage d'amplitude

En général, les tests oscillatoires commencent par un balayage d'amplitude. Normalement, la mesure d'un balayage d'amplitude se caractérise par une augmentation logarithmique de la déformation y de 0,01 % à 100 % avec 5 points de mesure par dizaine et une fréquence angulaire constante de 10 rad/s. La plage viscoélastique linéaire (LVE) correspond à la courbe parallèle de G' et G" le long de l'axe x. La courbe parallèle de G' et G" signifie que la structure de l'échantillon n'est pas détruite par la déformation exercée. La plage LVE renseigne également sur la nature structurelle de l'échantillon. Si G' domine G", l'échantillon est un solide viscoélastique; si G" domine G', l'échantillonest est un fluide viscoélastique. Etant donné que le module de conservation G' quantifie l'énergie de déformation conservée, il reflète aussi la résistance structurelle de l'échantillon. A déformation croissante, les modules G' et G" commencent à dévierde leur courbe parallèle à un point précis appelé le seuil d'écoulement. 

Le seuil d'écoulement indique la destructuration résultant du fait que la force externe est plus grande que les forces structurelles internes de l'échantillon. En général, G' et G" commencent tous deux à décroitre à partir de ce point. Avec l'augmentation de la déformation, G' et G" continuent de décroitre et se croisent en un certain point. Ce moment est appelé le point d'écoulement. Après celui-ci, le module de conservation cesse de dominer le module de perte; l'échantillon passe de l'état gélifié à l'état liquide et commence à couler. 

L'échantillon présente une LVE jusqu'à une déformation de 15,4% et contrainte de cisaillement de 50Pa. Le croisement G' et G" se produit à une déformation de 96,671% et une contrainte de cisaillement de 18,795 Pa. 

Balayage en fréquence

Les balayages en fréquence sont utilisés pour observer le comportement à long terme et à court terme d'un échantillon au cours d'une même mesure. Le comportement à long terme est représenté par les résultats à basses fréquences tandis que les résultats à hautes fréquences montrent le comportement à court terme. Connaissant les limites de la plage LVE de l'échantillon, l'utilisateur peut sélectionner une déformation dans la plage LVE du balayage d'amplitude et une fréquence angulaire décroissant de manière logarithmique. 

Comme avec le balayage d'amplitude, la forme de la courbe et le rapport de G' et G" donnent des informations plus détaillées sur la structure de l'échantillon. Pour l'échantillon de xanthane, le module de conservation G' domine le module de perte G" à des fréquences aussi bien basses qu'élevées, sans croisement. Cela signifie que l'échantillon de gomme xanthane présente un comportement gélifié typique aussi bien à long terme qu'à court terme. Ceci est d'une importance primordiale pour la caractérisation de la qualité de l'échantillon et du comportement dans le temps, par ex. stabilité et séparation. 

Simulation de l'application / processus 3-ITT en oscillation

Etant donné que les tests oscillatoires donnent des informations plus détaillées sur la structure d'un échantillon, les tests oscillatoires peuvent être utilisés pour les phases de référence et récupération lors d'un test 3-ITT. Durant les phases oscillatoires, la déformation et la fréquence angulaire sont constantes et doivent être comprises dans la plage LVE obtenue à partir d'un balayage d'amplitude. Seule la phase de cisaillement nécessite une simulation de l'application, peu importe que cette phase se déroule en rotation ou en oscillation. 

Durant la phase de référence, l'échantillon est au repos et présente une valeur constante de 49 Pa pour le module de conservation G'. Juste après la phase de cisaillement, l'échantillon se régénère, si bien que le module de conservation G' domine. Cela signifie que l'échantillon est semblable à un gel et qu'il se régénère très rapidement. Un écoulement fléchissant ou incontrôlé est presque complètement empêché, ce qui est important pour les processus tels que l'alimentation des lots. Au bout de 10,162 s en phase de récupération, l'échantillon a une valeur G' de 37,197 Pa. Cela veut dire qu'au bout de 10,162 s, la structure s'est régénérée à 75%.

Conclusion

Les produits pharmaceutiques, produits de santé et cosmétiques ont des structures complexes souvent extrêment sensibles. Les mesures point par point fournissent très peu d'informations sur le comportement de tels matériaux. L'utilisation de rhéomètres modernes avec des systèmes de mesure absolus permet d'étudier des structures complexes de diverses manières avec une grande précision. Il est possible de réaliser des mesures pour le contrôle de la qualité lors de la fabrication. Ces mesures peuvent être aisément comparées entre laboratoires.